ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ЕГО КЛИНИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ
Ключевые слова:
стероид-резистентный нефротический синдром; NGS; COL4A; синдром Альпорта; детская нефрологияАннотация
Введение. Стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС) характеризуется высоким риском прогрессирования до терминальной стадии хронической болезни почек. Применение технологий секвенирования нового поколения (Next-Generation Sequencing, NGS) показало, что значительная доля случаев у детей имеет моногенную природу, что имеет прямое значение для выбора терапии и прогноза заболевания.
Цель исследования. Охарактеризовать спектр мутаций при СРНС у детей и врождённом нефротическом синдроме (ВНС) в когорте пациентов Национального детского медицинского центра и изучить ассоциации генотип–фенотип.
Материалы и методы. У 54 детей с подтверждённым СРНС или ВНС выполнено исследование с использованием таргетной панели NGS. Статистический анализ ассоциаций проводился с применением U-критерия Манна–Уитни, критерия χ² и точного критерия Фишера.
Результаты. В исследование включены 54 ребёнка с генетически подтверждённым СРНС или ВНС. Выявлено 34 различных генетических варианта. Мутации генов семейства COL4A (COL4A3/4/5) были наиболее распространённой категорией (27,8%), при этом COL4A5 являлся наиболее часто встречающимся отдельным геном (14,8%) и характеризовался значительным преобладанием у мальчиков (соотношение М:Ж = 7:1; OR = 4,32; p = 0,038). Пациенты с ВНС были статистически значимо моложе пациентов с СРНС (p = 0,022). Мутации COQ2 составили 5,6% случаев, и во всех случаях проявлялись как ВНС. Дигенные мутации выявлены у 20,4% пациентов.
Заключение. Мутации COL4A доминируют в генетической структуре педиатрического СРНС, что отличается от западных когорт, где преобладают мутации NPHS2. Проведение комплексного генетического тестирования с использованием панелей NGS должно рассматриваться как стандарт обследования всех детей с СРНС.
Библиографические ссылки
Trautmann A, Vivarelli M, Samuel S, et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2020;35(6):1529–1561.
Bierzynska A, Soderquest K, Koziell A. Genes and podocytes - new insights into mechanisms of podocytopathy. Front Endocrinol. 2017;7:186.
Vivante A, Hildebrandt F. Exploring the genetic basis of early-onset chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2016;12(3):133–146.
Lovric S, Ashraf S, Tan W, Hildebrandt F. Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: when and how? Nephrol Dial Transplant. 2016;31(11):1802–1813.
Nagano C, Yamamura T, Horinouchi T, et al. Comprehensive genetic diagnosis of Japanese patients with severe proteinuria. Sci Rep. 2020;10(1):11285.
Daga S, Donati F, Capitani K, et al. New frontiers to cure Alport syndrome: COL4A3 and COL4A4 mutations sorted by predicted protein structural-functional alterations. J Nephrol. 2021;34(4):1104–1115.
Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(6):961–970.
Wang F, Zhang Y, Mao J, et al. Spectrum of mutations in Chinese children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2017;32(7):1207–1221.
Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2015;26(6):1279–1289.
Büscher AK, Habbig S, Kranz B, et al. Loss-of-function mutations in ITSN2 cause autosomal recessive nephrotic syndrome. Kidney Int. 2022;101(3):569–580.
